A Delegacia de Ensino de Santos foi criada pelo Decreto 7.510, de 29 de janeiro de 1976, que reorganizou a Secretaria de Estado da Educação, subordinada à Divisão Regional de Ensino do Litoral, com Sede em Santos. A Resolução SE 36/76 dispôs sobre a distribuição e áreas de jurisdição das Delegacias de Ensino. A Delegacia de Ensino de Santos abrangia o município de Santos. Sua sede era na Rua Djalma Dutra, n.º 8, em Santos. Funcionou nesse endereço de 1976 a 1980. O primeiro Delegado de Ensino foi o Prof. Romualdo Ramos.

A sua sede foi transferida para a Av. Ana Costa, n.º 541 – 3.º e 4.º andares em 1981, tendo como Delegado a Prof.ª Maria Ottília Pires Lanza, que permaneceu no cargo até 1983.

​De 1983 a 1988, tivemos como Delegado de Ensino a Prof.ª Maria Scazufca. Em 1987 , a sede da Delegacia de Ensino passou a ser na Avenida Pinheiro Machado, nº 994.

De 30 de setembro de 1988 a 11 de fevereiro de 1995 ocupou o cargo de Delegado de Ensino a Prof.ª Raquel Ignez Freire Rosemberg.

Em 1993 a sede da Delegacia de Ensino foi transferida para a Av. Conselheiro Nébias, n.º 368 – 1º e 2º andares.

No período de 12 de maio de 1955 a 16 de abril de 1997 a Prof.ª Elisabeth dos Santos Tavares , foi a Delegada de Ensino.

A sede da Delegacia de Ensino foi transferida em 1996 para a Praça Cel. Narciso de Andrade, s/nº, Vila Mathias – Santos.

No período de 18 de abril de 1997 a 08 de abril de 1999 o cargo de Delegado de Ensino foi exercido pelo Prof. Claudinei Rodrigues Gobbi. O Decreto Estadual N.º 43.948/99, de 09 de abril de 1999, alterou a denominação das Delegacias de Ensino para Diretorias de Ensino. Os Delegados passaram a denominar-se Dirigentes Regionais de Ensino. Houve também nova reorganização das áreas de abrangência e jurisdição das Diretorias de Ensino, consoante o anexo a que se refere o Artigo 2.º, do Decreto Estadual N.º 43.948/99. A Diretoria de Ensino de Santos passou a abranger os municípios de Santos, Guarujá, Cubatão e Bertioga. Foram extintas a Delegacia de Ensino de Guarujá e a Delegacia de Ensino de Santos.

No período de 10 de abril de 1999 a 09 de dezembro de 1999 o cargo de Dirigente Regional de Ensino da Diretoria de Ensino de Santos foi exercido pelo Prof. Claudinei Rodrigues Gobbi, e de 10 de dezembro de 1999 a 07 de junho de 2002 pela Prof.ª Silvia Maria Correa da Rocha Homen Bittencourt.

De 13 de junho de 2002 a 12 de dezembro de 2003 tivemos como Dirigente Regional de Ensino a Prof.ª Mariângela Camba de Almeida.

De 27 de fevereiro de 2004 a 01 de setembro de 2009, ocupou o Cargo de Dirigente Regional de Ensino a Prof.ª Maria Lúcia Ferreira dos Santos Almeida.

De 11 de setembro de 2009 a 16 de agosto de 2011, a Prof.ª Rosemeire Aparecida Ferreira Francisco foi a Dirigente Regional de Ensino.

De 19 de agosto de 2011 a 16 de fevereiro de 2013, foi Dirigente Regional de Ensino a Prof.ª Dulce Regina Carvalho Ceneviva.

A partir de 21 de fevereiro de 2013, o Dirigente Regional é o Supervisor de Ensino João Bosco Arantes Braga Guimarães.

Em setembro de 2013, a sede da Delegacia de Ensino foi transferida para a Rua Guedes Coelho. 107, Encruzilhada – Santos.

Pelo Decreto N.º 57.141/2011 houve uma nova reorganização da Secretaria de Estado da Educação de São Paulo e a Diretoria de Ensino, identificada no anexo a que se refere o Inciso X, do Artigo 4.º, do referido Decreto passou a denominar-se: Diretoria de Ensino – Região Santos.​​

A mais recente reorganização deu-se pelo Decreto nº 64.187, de 17/04/2019.

Em setembro de 2022, a sede da Diretoria de Ensino foi transferida para a Av. Senador Feijó, 54 – Centro – Santos, onde encontra-se até o presente.

A partir de 22 de junho de 2023, o cargo de Dirigente Regional de Ensino passou a ser exercido pela Profª Milena Azenha Defavari Duarte.